Cotton等人開發的鈦/手性酒石酸鹽催化體系因催化劑易得，在規模化生產中得到了廣泛應用（下圖B）。

然而，盡管釜式反應總體上取得了一些成果，但在提高反應效率和解決可能的安全問題方面仍有進一步優化的空間。

連續流工藝研究

近期，大連理工大學孟慶偉教授團隊開發了一種不對稱亞砜氧化法制備埃索美拉唑的連續流工藝（下圖C）。

在工藝開發過程中，作者對連續流反應裝置進行了不斷的優化。

圖2. 幾種連續流裝置反應結果的比較

• 首先，作者使用一個玻璃珠填充的預混合器連接20m的PFA管線，用于將氧化反應的溫度維持在較低的溫度，隨后使用康寧LRS反應器在24℃下進行反應，在80 min的反應停留時間內獲得了41%的收率和96%的ee值（圖2A）。

• 由2A結果作者推測兩種物料在低溫環境下在PFA管內混合效果不佳，為此，將預混合器和PFA管線替換為與反應模塊相同的康寧LRS反應器，以提供更好的混合效果，反應停留時間縮短至40 min，反應收率提升至94%，ee值97%（圖2B）。

• 為了使反應更有效地進行，提高生產效率，作者進一步優化了反應裝置，根據釜式反應條件，去除低溫模塊，加入預混器，將反應溫度提高到35 ℃，反應停留時間顯著縮短至5.4min，產率達到60%，ee達到96%（圖2C）。然而，反應時間的明顯縮短導致了反應收率的降低，推測在短時間內兩股均相的物料難以混合均勻，

• 因此，作者將氮氣作為非反應性物質引入有機反應相，以增強反應混合效果。實驗結果表明，氣體的加入確實加速了反應過程，最終達到98%的收率和98%的ee值，停留時間僅為48s（圖2D）。

• 流速：液體流速為0.5 mL/min，氣體流速為5 mL/min為最佳氣液流速條件，可獲得98 %的收率和98 %的ee值，停留時間僅為0.81 min。

表1. 氣液流速對連續流動反應的影響

• 催化劑當量：催化劑的最佳當量為0.3當量，氧化劑的最佳當量為1當量。

圖3. (A)連續流中催化劑當量對產物收率和ee值的影響

       (B)連續流中氧化劑當量對產物收率和ee值的影響

• 反應溫度、反應壓力、體系濃度篩選。

  

  

  

   

  確定了最佳反應溫度為35℃（圖4），最佳反應壓力為1bar（圖5），最佳體系濃度為0.2g/mL（圖6）。

   

  

   

  表2. 溶劑對連續流反應的影響

   

   

  

   

  為了驗證該工藝的穩定性，作者通過每30s收集一次反應溶液，監測該連續流工藝的產品質量（圖7）。

   

  

  圖7. 連續流氧化反應中產品質量穩定性

   

  結果顯示：在1 min后，產品收率和ee值均能穩定在98 %，表明該連續流工藝能夠在制備過程中提供連續一致的質量控制，更適用于工業化生產。

   

  

   

   

  連續反應和間歇反應結果的比較，表明了連續流工藝在各個方面的*性（圖8）

   

  

  圖8. 連續反應與間歇反應結果的比較

   

  該連續工藝的應用滿足了手性藥物埃索美拉唑高效、安全制備的需要，同時減少了設備的物理占用和人員調度，適用于規模化制備。

   

   

  

   

  為了使連續流工藝能夠廣泛應用于大規模制備，作者在上述連續流氧化工藝的基礎上增加了萃取和產物沉淀的步驟（圖9）。

   

  

  圖9. 埃索美拉唑的連續合

   

  由于埃索美拉唑對環境條件敏感且不穩定，為了便于儲存，將其制備為鈉鹽形式（圖10）。純化后得到純度為99.8%、ee值為99.6%的白色固體埃索美拉唑鈉。

  

  圖10. 高純度埃索美拉唑鈉的制備

   

  

• 作者開發了一種在連續流微反應器中高效、穩定、安全地合成手性質子泵抑制劑埃索美拉唑的工藝；

• 優化了反應條件，在35°C下獲得98%的收率和98%的ee值，并將反應停留時間顯著縮短至48s，與間歇反應相比反應時間縮短了150倍；

• 實現連續、自動、緩慢的氧化劑添加保持了較小的在線持液量，提高了反應的選擇性，解決了大量使用氧化劑的安全問題；

• 連續氧化和萃取設備被應用于20克埃索美拉唑的放大制備，從而實現穩定的5.6克/小時的生產能力；

• 制備過程高效、連續、穩定，體現了連續流工藝的*性。最后，將產物進行成鹽和純化，得到純度99.8%，ee 值99.6%埃索美拉唑鈉；

•  該連續流系統為手性亞砜藥物的連續制備提供了有價值的信息。