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提升消炎藥CRA-680收率的連續流反應技術

更新時間：2023-03-31      點擊次數：1940
　　CRA-680是治療炎癥疾病的有前景的藥物。它主要治療以Th2細胞（CRTH2）上表達的趨化劑受體同源分子為靶點的炎癥。
　　
　　其合成通常是以化合物碘吲哚（化合物3）和硼酸異喹諾酮酯（化合物4）經Suzuki–Miyaura偶聯反應得到化合物（化學物2），經水解后獲得。其中偶聯反應在經過多種條件篩選后，以Pd2(dba)3,tBu3P·HBF4,K3PO4，正丁醇以及水體系可獲得較高收率。
　　
　　該反應物料是一種三相混合物。包括兩種液體，除了作為固相存在的不溶性催化劑外，這兩種液相僅部分可混溶。反應需要非常快速的反應加熱和混合，這在釜式工藝中很難實現。
　　
　　釜式小試中還發現該反應需在加完物料后快速地升溫至70℃，其HPLC含量可達90%以上。進一步放大該偶聯反應至公斤級以上，特意選用加熱速度更快的蒸汽釜，最終收率僅有56%。通過HPLC分析，其中雜質5和雜質6較多，同時含有一些其他雜質，如雜質7，8，9。
　　

CRA-680的合成反應

 

　　放大實驗的失敗促使作者對偶聯反應進行了一次全面的重復實驗，如下表所示，結果表明：
　　
　　1、反應底物3和4在該催化劑及溶劑體系下，其穩定性都大大降低；
　　
　　2、稍長時間的放置，均會發生明顯地降解；
　　
　　3、該反應須在反應底物迅速混合，快速升溫的情況下，才能達到較好的反應效果，如下表中的B4、B8和C2。
　　

釜式工藝下工藝參數的篩選

 

　　上述實驗結果表明，傳統的釜式反應器不適合該反應的放大。美國輝瑞公司研發部的科學家，將目光轉向了連續流反應技術，希望借助于連續流反應器技術高效傳質和換熱特點以及易于放大的特性，獲得較好收率。
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