一、初步連續(xù)流工藝研究

圖3. 3步連續(xù)合成流程圖

研究者嘗試了3步連續(xù)合成Modafinil 。該工藝系統(tǒng)在不到6分鐘內(nèi)獲得標(biāo)準(zhǔn)劑量Modafinil （100毫克）。可運(yùn)行1.5小時(shí)以上，產(chǎn)能為23克/天。經(jīng)過研究3步串聯(lián)基本反應(yīng)條件和關(guān)鍵點(diǎn)如下：

• 第一步：為了避免硫代*與步驟二中甲酸反應(yīng)堵塞通道，使用略微過量的2-氯乙酰胺。

• 第二步：反應(yīng)需保持中間產(chǎn)物6（熔點(diǎn)為110℃）為液體狀態(tài)，實(shí)驗(yàn)選擇115℃為反應(yīng)溫度。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液加入甲基丙酮（簡稱MEK）作為溶劑溶解反應(yīng)物避免管道堵塞。在此步驟中隨著反應(yīng)時(shí)間變長選擇性降低。

• 第三步：在20℃使用鎢酸鈉作為催化劑（4 mol%），加入苯基膦酸作為穩(wěn)定劑，背壓7巴，反應(yīng)時(shí)間大大縮短。

【編者】作者利用自制微反應(yīng)器可以做一些連續(xù)流反應(yīng)的初步研究。為了進(jìn)行更好的工藝條件優(yōu)化和得到可放大的連續(xù)流工藝條件，作者使用康寧Lab反應(yīng)器進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。康寧反應(yīng)器可以實(shí)現(xiàn)從實(shí)驗(yàn)室工藝到大生產(chǎn)的無縫放大，有利于迅速實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

二、康寧Lab Reactor 三步連續(xù)合成Modafinil

利用康寧Lab反應(yīng)器，研究者將第一步和第二步的停留時(shí)間減少到1分鐘。在第二步反應(yīng)溫度調(diào)整到150°C，相較于自制微反應(yīng)器，轉(zhuǎn)化率從78%升高到97%，選擇性也從86%增加到88%，純度99%。

采用高溫進(jìn)料方式，可以解決反應(yīng)過程中的固體析出的難題。康寧反應(yīng)器可以精確控制反應(yīng)條件，如物料比和溫度，從基本上減少副產(chǎn)物的生成。

圖4. 康寧Lab Reactor連續(xù)流工藝流程圖

最終三步合成工藝：

1. 第一步：將2-氯乙酰胺和硫代*溶液注入康寧Lab Reactor第一個(gè)模塊，停留時(shí)間為1分鐘。反應(yīng)液與二苯甲醇甲酸溶液在第二單元模塊混合，反應(yīng)物流經(jīng)第三單元模塊保持溫度150℃，停留時(shí)間為1 分鐘。

2. 第二步：第一步輸出溶液連接到Y(jié)型混合器與甲基丙酮混合。輸出溶液進(jìn)入第四個(gè)Lab Reactor模塊。泵入鎢酸鈉（4 mol%）、苯基膦酸（4.5 mol%）和1.5當(dāng)量的15%*溶液，反應(yīng)溫度20℃，停留時(shí)間1.25分鐘。Zaiput背壓閥背壓7巴。

3. 冰浴收集粗品，攪拌后通過飽和碳酸鈉水溶液來溶解羧酸副產(chǎn)物，用甲基叔丁基醚（MTBE）清洗固體，去除剩余的中間體6，通過HPLC-DAD分析。獲得77%的總收率，純度>99 %，符合USP要求。

同時(shí)，研究者在選用溶劑的時(shí)候考慮了毒性問題，選擇的都是符合FDA要求的低毒性溶劑。還從經(jīng)濟(jì)可行性考慮測算了成本，最后測算結(jié)果每片Modafinil 的成本為0.03歐元（每片100毫克）。較Maurya合成法成本7.30歐元相比降低了200多倍。